成果信息
天然產(chǎn)物一直是人類尋找有效活性成分的源泉，在開發(fā)新藥過程中，一方面具有良好活性的天然產(chǎn)物直接被用做臨床藥物；另一方面以天然產(chǎn)物為先導化合物，通過化學或生物的手段，對其結構進行修飾，得到更多結構新穎的化合物，而發(fā)現(xiàn)毒性更低、療效更好的藥物?；瘜W合成途徑主要是化學家們依據(jù)理論、自身經(jīng)驗及文獻報道，主觀地設計合成路線，因此在仿生性和立體結構選擇性方面存在一定的難度，甚至很難實現(xiàn)；相反生物體經(jīng)長期的演化進化，具有一套自身特異性的酶體系，使得生物轉(zhuǎn)化合成物質(zhì)的途徑處于最佳狀態(tài)。 天然藥物的生物轉(zhuǎn)化，是指生物體系(包括細菌、真菌、植物組織、動物組織培養(yǎng)體系或生物體系的酶制劑)對外源性底物進行結構性修飾所發(fā)生的化學反應。微生物轉(zhuǎn)化即利用微生物為催化劑，對天然藥物進行結構修飾或高效催化天然藥物合成中的一步或者少數(shù)幾步反應，以發(fā)現(xiàn)毒性更低、活性更強的天然產(chǎn)物。同時由于微生物資源豐富，種類繁多，對于特異的底物，可供篩選的菌種很多。以多種不同催化功能的酶系對天然活性成分進行生物轉(zhuǎn)化，可產(chǎn)生新的組合性的天然化合物庫，再通過活性篩選，可尋找新的高效低毒的天然活性先導化合物，或通過對活性組分中不同成分結構變化與強度消長關系的分析發(fā)現(xiàn)關鍵活性成分。利用微生物轉(zhuǎn)化可以發(fā)現(xiàn)新一代的先導化合物，如prontosil發(fā)展成磺胺藥，取得了巨大的社會效益和經(jīng)濟效益。生物轉(zhuǎn)化規(guī)律還可以指導新藥的結構修飾，獲得高效長效的新一代藥物，例如從硝苯啶到絡活喜，足可說明生物轉(zhuǎn)化對新藥開發(fā)的重要性。近年來，微生物轉(zhuǎn)化技術在天然藥物研究與開發(fā)中的應用也逐漸應用起來。 )
背景介紹
以微生物為生物催化劑的生物轉(zhuǎn)化技術，廣泛用于天然產(chǎn)物的合成和對先導化合物的結構改造，其反應包括氧化、還原、水解、酯化、降解、脫水等多種類型，這對于增加天然產(chǎn)物結構多樣性、尋找藥物先導化合物、促進珍稀物種資源可持續(xù)利用、提高生產(chǎn)效率、降低成本等多個環(huán)節(jié)均有廣泛的應用價值。對含量低、結構復雜、合成困難，特別是從野生植物中尋找原料難、人工栽培成本高、周期長的天然活性成分上，如紫杉醇、三尖杉酯堿、喜樹堿、美登木素等體現(xiàn)的尤為重要。利用微生物轉(zhuǎn)化技術把一些生源關系相近或結構類似的化合物轉(zhuǎn)化成高活性的目標化合物，可大大提高生物資源的利用率，從而保護我們賴以生存的自然環(huán)境。)
應用前景
隨著藥物篩選技術的發(fā)展，特別是高通量篩選技術的出現(xiàn)，從現(xiàn)有資源中發(fā)現(xiàn)結構新穎并有藥用價值的先導化合物已越來越難。如何充分利用現(xiàn)有資源，盡可能地擴展其資源價值已成為當務之急。因此應用微生物轉(zhuǎn)化的方法處理天然產(chǎn)物活性成分，將其用于復雜天然藥物的篩選和研制，并與高效快速的藥物篩選手段結合，是發(fā)掘具有自主知識產(chǎn)權、具有中國特色的新的天然高效活性先導化合物的重要途徑，從而創(chuàng)造出良好的社會價值和巨大的經(jīng)濟效益。)
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