發(fā)布時間： 2017年08月17日
近日，中科院微生物研究所劉翠華課題組發(fā)現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌（Mtb）通過分泌一系列效應(yīng)蛋白調(diào)控宿主細胞功能進而逃逸宿主固有免疫清除的新機制，并揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動態(tài)過程及分子機制，為抗結(jié)核藥物研發(fā)提供了新思路和特異靶點。相關(guān)成果近日發(fā)表于《自然—通訊》。
由Mtb引起的結(jié)核病是一種古老的慢性傳染病，并且至今仍是全球死亡人數(shù)最多的單一傳染病。Mtb是一種胞內(nèi)病原菌，可分泌多種效應(yīng)蛋白至宿主細胞中，進而干擾細胞信號通路和生物學功能，最終促進病原菌在宿主細胞中的存活并導致宿主細胞病變。
近年來，越來越多的研究表明病原微生物（包括多種病毒和細菌等）感染引起的慢性炎癥可增加腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險性。然而，Mtb導致的慢性感染與肺癌的相關(guān)性至今尚無定論，關(guān)于Mtb效應(yīng)蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子調(diào)控機制更是知之甚少。
最近，該課題組發(fā)現(xiàn)Mtb效應(yīng)蛋白PtpA（一種真核樣酪氨酸磷酸酶）不僅可在宿主細胞質(zhì)中調(diào)控固有免疫信號通路，還可進入宿主細胞核內(nèi)。ChIP-seq分析結(jié)果提示：PtpA在宿主細胞核內(nèi)可調(diào)控一系列宿主基因的表達，這些基因主要涉及免疫調(diào)控以及細胞增殖和遷移等生物學功能。
進一步研究發(fā)現(xiàn)PtpA可直接結(jié)合至GADD45A基因的啟動子區(qū)并抑制該基因的轉(zhuǎn)錄，并進而促進人非小細胞肺癌A549細胞的增殖和遷移能力及其在裸鼠中的成瘤能力，且該調(diào)控功能依賴于PtpA的DNA結(jié)合能力而不依賴于其磷酸酶活性。此外，受PtpA調(diào)控的宿主細胞核內(nèi)的潛在靶基因中還包括某些與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的非編碼RNA基因。
該研究發(fā)現(xiàn)了首個可進入宿主細胞核內(nèi)調(diào)控宿主免疫及細胞增殖功能的Mtb效應(yīng)蛋白PtpA，揭示了Mtb可通過分泌的效應(yīng)蛋白在特定情況下促進肺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制。
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