發(fā)布時間： 2017年05月12日
前不久，記者從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室獲悉，該實驗室胡卓偉研究員團(tuán)隊最新研究發(fā)現(xiàn)，假性激酶TRIB3通過與原癌蛋白PML-RARα相互作用，維持了該蛋白的穩(wěn)定，抑制p53介導(dǎo)的抗癌作用，促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）發(fā)病、疾病進(jìn)展和對治療的耐受。這一發(fā)現(xiàn)為APL的治療提供了新的治療概念和藥物靶點。該成果于5月8日在線發(fā)表在國際權(quán)威科學(xué)期刊《癌細(xì)胞》上。
APL是由原癌蛋白PML-RARα誘發(fā)的白血病亞型，具有發(fā)病兇險、早期死亡率高的特點。目前臨床廣泛采用的全反式維甲酸（ATRA）和砷劑聯(lián)合治療方案。雖能明顯改善疾病預(yù)后，但嚴(yán)重的毒副作用以及部分患者存在復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，敦促研究人員進(jìn)一步探索該疾病的發(fā)病機制、尋找潛在的治療藥物。
現(xiàn)有研究表明，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成員（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通過扮演應(yīng)激反應(yīng)感受器的角色，連接各種代謝應(yīng)激因素參與多種炎癥疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TRIB1和TRIB2作為原癌基因促進(jìn)急性粒細(xì)胞白血病（AML）的發(fā)病及其分子機制研究已被逐步闡明，但TRIB3與白血病之間的關(guān)系卻鮮有提及。
鑒于此，胡卓偉研究團(tuán)隊針對TRIB3蛋白進(jìn)行多年研究發(fā)現(xiàn)，TRIB3不僅促進(jìn)TGFB1介導(dǎo)的腫瘤侵襲和遷移，還作為紐帶連接代謝危險因素與腫瘤進(jìn)展。多種AML亞型患者骨髓組織高表達(dá)TRIB3，并且TRIB3表達(dá)量與APL疾病進(jìn)展以及治療的耐受呈正相關(guān)。
研究團(tuán)隊利用三轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)一步試驗發(fā)現(xiàn)，敲除PML-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠的TRIB3后，小鼠不再發(fā)生APL。而敲入TRIB3的PML-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠APL發(fā)生率為100%，并且發(fā)病時間明顯提前。此外，該研究還揭示TRIB3可抑制APL細(xì)胞內(nèi)PML核小體的形成，妨礙APL細(xì)胞發(fā)生分化，維持APL起始細(xì)胞的自我更新能力。這一結(jié)果恰恰表明，TRIB3參與PML-RARα誘發(fā)的APL發(fā)病和疾病進(jìn)展。
此后，該團(tuán)隊研究人員還通過篩選得到了可靶向結(jié)合TRIB3的先導(dǎo)化合物，該先導(dǎo)物可以解除TRIB3與PML-RARα之間的相互作用。令人驚喜的是，將一段細(xì)胞穿膜肽與先導(dǎo)物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARα的降解，恢復(fù)PML核小體的數(shù)量，而且該嵌合分子在細(xì)胞和整體動物水平均顯示出極強的抗APL作用。
“阻斷TRIB3與PML-RARα蛋白質(zhì)間相互作用，不僅為APL治療提供了新的思路和策略，同時這一研究在PML相關(guān)實體腫瘤的治療上也將具有極大的應(yīng)用前景。”胡卓偉表示，這項研究從全新角度闡釋了APL發(fā)病的分子機制，不但鑒定和發(fā)現(xiàn)了TRIB3與PML-RARα相互作用這一腫瘤治療的潛在新靶點，更研發(fā)出了靶向該相互作用的治療性多肽，實現(xiàn)了分子機制研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的有效銜接。
據(jù)悉，此項研究成果主要由胡卓偉研究團(tuán)隊完成，并獲得了多項國家自然科學(xué)基金和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程基金的資助。
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