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發(fā)布時(shí)間： 2017年02月14日
在近日于Moderna Therapeutics生物技術(shù)公司舉行的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)人晨會(huì)上，對(duì)話轉(zhuǎn)移到了哲學(xué)層面。生化學(xué)家、近日受聘擔(dān)任波士頓區(qū)域生物技術(shù)公司核糖核酸（RNA）研究主任的Melissa Moore腦海里有一個(gè)想法：炒作。
特別是，當(dāng)時(shí)她在思考 Gartne的“炒作周期”——由一家IT研究企業(yè)杜撰的模型，其中的每一項(xiàng)技術(shù)都會(huì)上升到“期望膨脹的頂峰”，跌入“幻想破滅的低谷”，然后走上“穩(wěn)步爬升的光明期”，并到達(dá)“生產(chǎn)的高峰期”。她很好奇地問(wèn)Moderna的總裁Stephen Hoge，他們的技術(shù)在這個(gè)曲線上處于哪個(gè)位置？
這個(gè)問(wèn)題非常恰當(dāng)。Moderna建立在信使核糖核酸（mRNA）的想法之上，這種將來(lái)自DNA的遺傳指令傳遞給細(xì)胞的蛋白生成機(jī)器的分子，能夠被重新編程為多種多樣的藥物和疫苗。這些指令鏈條能教會(huì)人們細(xì)胞制造出治療或預(yù)防疾病所需要的一切，如殺戮病毒的抗體、吞噬廢棄物的酶以及修復(fù)心臟的生長(zhǎng)因子等。制藥巨頭和投資者以此為賭注投入近20億美元，已經(jīng)激發(fā)了一波又一波的宣傳和懷疑。
盡管大量專利中藏有一些線索，但Moderna在公開發(fā)表的論文中幾乎沒(méi)有披露它所研發(fā)的技術(shù)細(xì)節(jié)。最近，即便是對(duì)已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)的藥物目標(biāo)，該公司也并未公開。
“入侵”生命王國(guó)
mRNA藥物的設(shè)想已經(jīng)讓科學(xué)家著迷數(shù)十年。這種單鏈分子在細(xì)胞核外構(gòu)成了一個(gè)臨時(shí)性的蛋白工廠，并附著在核糖體上。這種細(xì)胞機(jī)器會(huì)把4種核苷——腺苷、胞嘧啶核苷、尿苷和鳥苷——的序列轉(zhuǎn)譯到一個(gè)蛋白內(nèi)。然后，它會(huì)在一天內(nèi)降解。
與在大型生物反應(yīng)器中生產(chǎn)蛋白相比，組裝這些化學(xué)指令會(huì)是一種更快、更適宜的制藥方式。mRNA藥物比傳統(tǒng)基因療法也更容易控制。如果你能“黑入”mRNA的規(guī)則，“那么基本上整個(gè)生命王國(guó)皆可供你暢游”，Hoge說(shuō)，作為內(nèi)科醫(yī)師的他在2012年離開原來(lái)的衛(wèi)生保健分析師職位成為Moderna的總裁。
然而，其中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，我們的身體通常會(huì)在它啟動(dòng)之前毀壞即將到來(lái)的mRNA。這是一種容易降解的相對(duì)較大的分子，就人體細(xì)胞而言，它可能來(lái)自于細(xì)胞核，并在那里轉(zhuǎn)錄自DNA。來(lái)自細(xì)胞外的入侵性RNA是病毒的標(biāo)志，人們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)演化出識(shí)別并破壞它的系統(tǒng)。
當(dāng)波士頓兒童醫(yī)院干細(xì)胞生物學(xué)家Derrick Rossi的團(tuán)隊(duì)利用含有假尿（嘧啶核）苷的mRNA編碼蛋白，將成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化到干細(xì)胞中時(shí)，他發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)多的耳翼。麻省理工學(xué)院連續(xù)創(chuàng)業(yè)家Robert Langer和風(fēng)投公司旗艦先鋒首席執(zhí)行官Noubar Afeyan看到了制作一整系列藥物的潛力——Moderna的想法由此而生。
該公司在旗艦先鋒資助下于2011年啟動(dòng)運(yùn)行，并很快將視線放在核苷修飾方面，這比假尿（嘧啶核）苷會(huì)激發(fā)更小的免疫回應(yīng)?！斑@個(gè)東西在起一點(diǎn)作用。”Hoge說(shuō)，“所以為什么不讓它發(fā)揮更大作用呢？”
一開始，Moderna通過(guò)“秘密模式”運(yùn)行（未公布其存在），氣團(tuán)隊(duì)檢測(cè)到由各種被修飾的核苷組成的mRNA并偶然發(fā)現(xiàn)一種叫作1-甲基假尿苷的核苷。它有一個(gè)化學(xué)“凸起”，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為該凸起可防止它被困在免疫細(xì)胞表面的關(guān)鍵受體中。
隨著2011年和2012年數(shù)據(jù)的涌入，從法國(guó)生物梅里埃診斷公司來(lái)到Moderna的Stéphane Bancel開始了一個(gè)攤子。在當(dāng)時(shí)情況普遍不好的時(shí)候他在尋找潛在的投資者，當(dāng)時(shí)很多人對(duì)RNA干預(yù)療法的嘗試感到灰心，該療法利用雙鏈RNA斷鏈擾亂致病蛋白的產(chǎn)生?！皼](méi)人在尋根究底如何讓RNA足夠穩(wěn)定使其成為一種療法?！?英國(guó)劍橋阿斯利康制藥公司創(chuàng)新藥物和早期發(fā)展生物技術(shù)部主任Mene Pangalos說(shuō)。
Bancel向Pangalos及其團(tuán)隊(duì)展示了兩項(xiàng)研究，在注入經(jīng)過(guò)修飾的含有假尿苷的mRNA之后，會(huì)使非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物表達(dá)兩種人類蛋白。在數(shù)十項(xiàng)小鼠研究中，他展示了Moderna的共同創(chuàng)始人、當(dāng)時(shí)在波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院工作的Kenneth Chien的成果，表明在注射驅(qū)動(dòng)血管形成（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，VEGF）的mRNA編碼蛋白之后，誘發(fā)心臟病的小鼠生存時(shí)間更長(zhǎng)，且心臟更結(jié)實(shí)。
“這讓我們非常興奮?！盤angalos說(shuō)，他非?？释ㄔO(shè)阿斯利康的心血管藥物通道。“其風(fēng)險(xiǎn)難以置信地高。因?yàn)樗⑽唇?jīng)過(guò)嘗試和驗(yàn)證?！钡绻軌?qū)σ环N疾病起作用，那么它將能夠?qū)Χ喾N疾病起作用。2013年3月，在Moderna像世界宣布其存在之后，阿斯利康預(yù)先在這場(chǎng)伙伴合作中投入2.4億美元，利用Moderna的技術(shù)追逐實(shí)現(xiàn)40種候選藥物。
令人興奮的數(shù)據(jù)
盡管它并非追逐mRNA藥物的唯一團(tuán)隊(duì)，但現(xiàn)在Moderna在分子領(lǐng)域投入的錢是大多數(shù)生物技術(shù)公司望塵莫及的。不過(guò)，像Moderna那樣對(duì)核苷鉆研得如此之深的公司卻寥寥無(wú)幾。除了其每年1億美元的平臺(tái)研究之外，Moderna還運(yùn)行著4個(gè)完全自有的企業(yè)，聚焦感染疾病、罕見病、免疫腫瘤學(xué)一級(jí)個(gè)性化癌癥疫苗等藥物研究。它有大約430名全職雇員，在生物技術(shù)公司聚集的肯德爾廣場(chǎng)的三棟辦公樓中工作。
充沛的資金讓Moderna建立了每月能夠生產(chǎn)1000多種完全定做的新mRNA的生產(chǎn)設(shè)備。它還可以允許具有不同mRNA的很多并行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并從中挑選出最有希望的?！叭绻阈枰\(yùn)行25項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，放手做就是?！盉acel曾對(duì)他的團(tuán)隊(duì)這樣說(shuō)，“我們有錢，有設(shè)備，放手做最好的科學(xué)吧。”
讓mRNA成為一種藥物耗費(fèi)了大量的科學(xué)精力。Moderna有一些有潛力的早期候選藥物，盡管它們能夠躡手躡腳地通過(guò)免疫系統(tǒng)，在動(dòng)物研究中產(chǎn)生少量蛋白。但同樣的讓mRNA更加隱秘的核苷修飾也會(huì)使其對(duì)核糖體識(shí)別度更低。“如果你在設(shè)法溜到那里做一件事，你需要看起來(lái)極為自然。”Hoge說(shuō)。Moderna需要弄清楚自然出現(xiàn)的mRNA的什么特征對(duì)于轉(zhuǎn)譯是最重要的以及如何儲(chǔ)存它們。
Moderna的生物信息團(tuán)隊(duì)也正在做出發(fā)現(xiàn)。即便在具有同樣序列的mRNA之間，他們也發(fā)現(xiàn)不同修飾的核苷會(huì)產(chǎn)生不同量的蛋白。做到這一點(diǎn)需要Moderna的團(tuán)隊(duì)深入了解mRNA的結(jié)構(gòu)。為了了解單原子變化如何影響核苷之間的連系，他們征募了一名量子化學(xué)專家Michelle Hall?！拔议_始找行業(yè)內(nèi)的工作時(shí)，很多人的態(tài)度都是，‘哦這個(gè)專業(yè)讓人崇拜。但業(yè)內(nèi)沒(méi)人做這件事?！盚all回憶說(shuō)，“結(jié)果證明這不是真的?！?/p>
繞開炒作曲線
外部研究人員可能很難衡量Moderna的基礎(chǔ)研究多么令人興奮。“看到Moderna的數(shù)據(jù)讓人震驚。”紐約州立大學(xué)奧爾巴尼RNA研究所分析生物學(xué)家Paul Agris說(shuō)。
但現(xiàn)在該公司唯一發(fā)表的論文是Chien的團(tuán)隊(duì)關(guān)于在小鼠中制作VEGF的成果。它并未揭示哪個(gè)被修飾的核苷位于其最新一代候選藥物中。而且它啟動(dòng)兩個(gè)一期試驗(yàn)之后，也并未宣布所靶向的是什么疾病，Bancel表示這一決定是因?yàn)閾?dān)心金融市場(chǎng)可能會(huì)過(guò)早地將該公司劃分到某一個(gè)特定領(lǐng)域。
Moderna的領(lǐng)導(dǎo)人稱，他們已經(jīng)像大多數(shù)私人企業(yè)的采用的方式那樣透露了自己的研究，即通過(guò)詳盡的專利申請(qǐng)?！斑@并不是要有意保密。”hoge說(shuō)，“只是因?yàn)榘l(fā)表文章的行為本身并不是我們的焦點(diǎn)。實(shí)際上，甚至并不清楚它是否在我們優(yōu)先考慮的名單中?！?/p>
對(duì)于很多曾在企業(yè)內(nèi)工作過(guò)的研究人員來(lái)說(shuō)，這并不令人吃驚?！斑@是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性非常強(qiáng)的領(lǐng)域，他們已經(jīng)做出了不想發(fā)表一對(duì)論文的決定。這很合理?！甭槭±砉W(xué)院分子遺傳學(xué)家Daniel Anderson說(shuō)?！鞍l(fā)表論文會(huì)讓人興奮……但如果你有很多人手和大量資金，靜下來(lái)研發(fā)自己的技術(shù)并申請(qǐng)專利可能更明智?！?/p>
將數(shù)據(jù)保密并不意味著會(huì)有損于Moderna融資以及推進(jìn)其藥物研究的能力?，F(xiàn)在這些療法正在用于人體，“對(duì)于患者來(lái)說(shuō)我們有義務(wù)說(shuō)明?！盚oge說(shuō)。該公司已經(jīng)向若干家期刊遞交了若干篇手稿，今年1月還描述了其收集的藥物。針對(duì)兩種流感菌株和寨卡病毒的疫苗已經(jīng)開始人體安全試驗(yàn)，此外還有和默克集團(tuán)合作研究的另一種病毒疫苗也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
大多數(shù)小生物技術(shù)公司需要公開其早期研究的每個(gè)步驟來(lái)籌集資金，Melissa Moore說(shuō)?！澳菢尤藗兙蜁?huì)看得到所有的失敗。我們也有失敗，我們也走過(guò)死胡同。但因?yàn)槲覀儗?duì)此保持沉默，沒(méi)有人看見罷了?！彼f(shuō)，“這也是我認(rèn)為我們會(huì)不經(jīng)過(guò)‘幻想破滅的低谷’而抵達(dá)‘穩(wěn)步爬升的光明期’的原因。”
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