發(fā)布時間： 2016年10月25日
幾乎不可能清楚地看到Rommie Amaro最喜愛的蛋白在起作用。這個蛋白叫作p53，它敲響了殺死破壞DNA細胞的警鐘，并防止其癌變，正因如此，它被稱為“基因組守衛(wèi)者”。它大而松軟，用標準成像工具很難跟蹤這個分子變形者。因此加州大學(xué)圣迭戈分校計算生物學(xué)家Amaro轉(zhuǎn)而利用超級計算機。她插入p53片段的新X光快照，加強程序，從而在微秒（百萬分之一秒）層面制作出該蛋白160萬個原子中每個原子顫動的視頻，這樣原子層面的持續(xù)性需要超級計算機計算約1個月。她看著p53的4個副本相互連接，然后包裹在一個DNA鏈條周圍，這是p53蛋白傳遞讓細胞自我毀滅的信息之前所“跳”的一段重要“舞蹈”。
Amaro不只對健康p53的行為感興趣：她希望了解p53基因突變可能會導(dǎo)致的效應(yīng)。在數(shù)十個模擬中，她和同事跟蹤了普通p53突變?nèi)绾芜M一步讓這個原本已經(jīng)軟踏踏的蛋白變得更加不穩(wěn)定，他們使其扭曲并阻止其與DNA結(jié)合。一些模擬還揭示了另外一些內(nèi)容：或可為一種潛在藥物提供支撐。有時，該突變蛋白核心會形成一個小裂口。當(dāng)Amaro在模型中加入虛擬的藥物分子之后，藥物會停留在裂縫中，從而讓p53變得足夠穩(wěn)定，恢復(fù)正常功能。
對于Amaro和一些其他研究人員來說，計算機模擬帶來了鼓舞?！鞍┌Y生物學(xué)領(lǐng)域的一個長期夢想是找到可以恢復(fù)p53活性的小分子藥物。”Amaro說，“我們對此非常激動?！?/p>
回報巨大
在美國，每年有近170萬人被診斷出癌癥，其中一半人存在不同版本的p53基因突變，表明了這個常規(guī)蛋白在預(yù)防癌癥中有多重要。它是科學(xué)領(lǐng)域研究程度最強的一種蛋白，也是制藥公司高度關(guān)注的目標。但在當(dāng)前開發(fā)的數(shù)十個p53藥物中，大多數(shù)藥物只是在設(shè)法提高健康p53的水平。盡管這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)進行了數(shù)十年，但尚未有任何藥物進入市場。
Amaro的工作展示了一些科學(xué)實驗室和小公司利用新途徑靶向p53并取得的進展：在其生病后拯救它。他們正在尋找能夠與p53結(jié)合以及支撐變異p53蛋白的藥物，從而使其恢復(fù)形狀與功能，完成常規(guī)任務(wù)。其中一種藥物已經(jīng)通過初期人體安全試驗，現(xiàn)在一項更加先進的臨床試驗正在歐洲進行。其他的潛在藥物正在接近人體臨床試驗。如果臨床上取得任何成功，它們將能顯著改變癌癥治療的面貌，此外還包括其他錯誤折疊蛋白類疾病，甚至是阿爾茨海默氏癥。
然而，它不會很容易。恢復(fù)一個變異蛋白的正常功能比大多數(shù)醫(yī)學(xué)療法采用的僅阻止一個蛋白的策略更難，瑞典斯德哥爾摩卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院腫瘤細胞生物學(xué)家klas Wiman說。因此，大型制藥公司回避了這種方法，進展非常緩慢，他說?！皩τ诖笮椭扑幑緛碚f，它有些脫離主流。”
然而，其回報將是巨大的。它不僅能夠戰(zhàn)略性地治療多種癌癥，而且只需要一些藥物種類就足夠了，特別是將其與誘導(dǎo)腫瘤細胞損傷并促使p53做出回應(yīng)的化療藥物結(jié)合使用時。P53變異傾向于出現(xiàn)在該蛋白的核心，而該位點可決定蛋白與DNA結(jié)合并對其形狀有著重要的影響?！都毎冯s志文章和動物研究表明，能夠恢復(fù)p53活性的藥物不僅能對該蛋白的其中一種突變起作用，而是應(yīng)對很多種基因突變，英國劍橋大學(xué)化學(xué)家Alan Fersht說?！斑@些藥物的美妙之處在于它們可以被廣泛應(yīng)用?！?/p>
瘋狂研究
對p53在鎮(zhèn)壓腫瘤方面神秘力量的了解從1979年該蛋白被發(fā)現(xiàn)之后開始。一開始，它被認為是一種腫瘤，能夠在一定條件下讓一個細胞癌化。大約10年后，它被確認為可以與DNA相結(jié)合，并打開旨在治療細胞損傷的其他基因表達。如果能夠與p53互動的其他細胞分子較多，損害就比較廣泛，它會觸動p53發(fā)出讓細胞自殺的信號。
現(xiàn)在已經(jīng)知道，該蛋白可以控制并與數(shù)十種基因和蛋白互動，它有助于調(diào)節(jié)細胞生長和復(fù)制的分子活動周期。因為其重要性，它在細胞中的存在受到嚴格控制。另一個蛋白MDM2會糾纏到p53分子上并摧毀它們，從而控制其數(shù)量。
然而，這種控制機制可能會因為多種原因而失效。當(dāng)p53自身發(fā)生突變時，MDM2就不能再攻擊它。因此，失效的p53蛋白會在未受控的狀態(tài)下在細胞中積累，并讓剩余的健康蛋白繼續(xù)工作。如果沒有這些“基因組守衛(wèi)者”的巡視，癌癥前期細胞就會存活并繁殖。這會給它們提供機會累積所需要的額外突變，最終變成完全惡性的腫瘤。
大多數(shù)靶向p53的抗癌嘗試均設(shè)法提高該蛋白水平。其中一種流行的做法是阻止MDM2及其親屬MDMX降低p53的水平。其希望是這樣做會讓一些尚未基因突變的p53存活時間更長，從而殺死有害細胞。“所有人都在瘋狂地研究這些（藥物）。”p53共同發(fā)現(xiàn)者、新家皮科學(xué)、技術(shù)和研究局癌癥生物學(xué)家David Lane說。
靶向核心
目前，F(xiàn)ersht、Lane、Amaro和其他研究人員都希望靶向問題的核心：變異p53。20世紀90年代，Lane與其同事進行的癌癥細胞試管實驗表明，一些藥物能恢復(fù)變異p53的正常功能。但它們并不能一直發(fā)揮研究人員認為的作用。結(jié)果表明，一種叫作CP-31398的藥物實際上能夠觸發(fā)細胞死亡，但并非通過恢復(fù)p53。它們會通過擾亂細胞的DNA殺死它們。
此后，研究人員還做出了更好的工作。比如，1998年，Wiman團隊對美國國家癌癥研究所2000種系列藥物進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其中兩種藥物能夠恢復(fù)p53的活性，殺死癌細胞。其中一種叫作MIRA-I，結(jié)果表明它不只會殺死癌細胞，它在小鼠體內(nèi)存在毒性。但另一種叫作PRIMA-1的藥物具有較好前景。隨后的研究表明，它能夠分解為另一種叫作MQ的化合物。三年前，Amaro及其同事報告稱，計算機模型結(jié)果表明MQ被連接在突變p53核心內(nèi)部形成的囊內(nèi)。她的研究結(jié)果表明，這種藥物能夠支撐p53蛋白恢復(fù)形狀，并挽救其功能。
目前，尚不確定是否有p53穩(wěn)定策略可以成功，Lane說。但它一旦成功，將會遠遠超過其他基因靶向療法，對癌癥治療產(chǎn)生持續(xù)性的效應(yīng)，每年造福數(shù)百萬名癌癥患者。這種拯救蛋白的策略還會為旨在恢復(fù)其他變異蛋白的類似醫(yī)學(xué)研究鋪平道路。該療法已經(jīng)在抵抗囊泡纖維癥方面有所助益。
不過，該療法最為長遠性的首要目標還是防止腫瘤產(chǎn)生。Wiman強調(diào)說，當(dāng)前的血液檢測技術(shù)已經(jīng)能夠揭示個體與癌癥關(guān)聯(lián)的蛋白進入血液系統(tǒng)，即便在其成為完全長大的腫瘤之前。
未來某一天，它可能會向具有類似癌癥跡象的人提供挽救p53的藥物，使他們的細胞守衛(wèi)者發(fā)現(xiàn)癌癥跡象，并在其開始之前將其掃除?！伴L遠看，這個想法非常吸引人。”Lane說。
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