發(fā)布時間： 2016年07月22日
中科院大連化物所生物技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)中心劉揚團(tuán)隊在腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得新進(jìn)展。該團(tuán)隊首次揭示了Rheb基因突變驅(qū)動的腎癌和宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，并提供了可潛在用于治療Rheb突變型腫瘤的新臨床策略和方法。相關(guān)成果日前發(fā)表于《癌基因》雜志。
TSC/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、代謝、增殖和自噬等生物學(xué)行為的一條重要信號通路。在很多腫瘤中，該信號通路的異常激活都會導(dǎo)致與腫瘤增殖相關(guān)蛋白的過表達(dá)。最新的腫瘤全基因組測序結(jié)果表明，宮頸癌與腎癌中存在較高頻率的Rheb-Y35N位點的突變，但該基因突變引發(fā)腫瘤的分子機(jī)制目前尚不清楚。
此次研究人員通過一系列細(xì)胞水平和小鼠模型的研究，證明該突變可引起MAPK信號通路的持續(xù)激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。協(xié)同抑制MAPK和mTOR信號通路可有效抑制Rheb-Y35N誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的生長。研究團(tuán)隊還通過與大連化物所李國輝團(tuán)隊的合作進(jìn)一步證明，Rheb-Y35N突變體可與AMPKα1的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而競爭性地抑制由野生型Rheb介導(dǎo)的AMPK信號通路在營養(yǎng)匱乏情況下的激活，從而減弱了AMPK對BRAF的抑制性磷酸化S729位點的磷酸化，最終導(dǎo)致MEK-ERK信號持續(xù)活化。
該結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)了由Rheb突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，也為治療由Rheb-Y35N驅(qū)動的腫瘤提供了全新的臨床依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
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